53. Mucopolysaccharidosis typ IIIA ( Sanfilippo )

Mucopolysaccharidosis type III

Mukopolisaharidoza tip III (MPS III) je lizozomalna bolest nakupljanja koja pripada grupi mukopolisaharidoza i karakteriše se teškim i brzim intelektualnim propadanjem.

Mukopolisaharidoza tip III poznata je još i kao Sanfilippova bolest prema dr Sil – vesteru Sanfilippou koji je među prvima 1963. godine opisao ovu bolest.

MPS III se dijeli na tipove IIIA, IIIB, IIIC i IIID, koji se razlikuju po genetskom uzroku. Različite vrste MPS III imaju slične simptome i znakove, mada se karakteristike MPS IIIA javljuju ranije i napreduju brže.

Procijena je da učestalost javljanja sva četiri tipa u kombinaciji iznosi 1 na 70 000 novorođenčadi.

 

Uzrok

Mutacije u genima GNS, HGSNAT, NAGLU i SGSH uzrokuju MPS tip III. Ovi geni daju upustva za stvaranje enzima koji učestvuju u razgradnji velikih molekula šećera koji se nazivaju glikozaminoglikani (GAG). GAG su u početku nazivani mukopolisaharidi, po čemu je ovo stanje i dobilo ime. Enzimi GNS, HGSNAT, NAGLU i SGSH su uključeni u postepeno razlaganje podgrupe GAG-ova koja se naziva heparan sulfat.

MPS tip III A uzrokuju mutacije u genu SGSH smještenom na hromozomu 17q25.3 a koji kodira enzim heparan sulfamidazu (heparan- N-sulfataza), koji učestvuje u razgradnji heparan sulfata. Opisano je više od 60 mutacija u ovom genu.

MPS tip IIIB uzrokuju mutacije u genu NAGLU koji je smješten na hromozomu 17 q21, a kodira enzim alfa-N-acetilglukozaminidazu.

Mutacije HGSNAT gena (smješten u paracentromernom području hromozoma 8) koji kodira enzim alfa-glukozaminid N-acetiltransferazu, uzrokuju MPS tip IIIC. A mutacije GNS gena (na hromozomu 12q14), koji kodira enzim N-acetilglukozamin -6-sulfat sulfatazu, uzrokuju MPS tip IIID. Mutacije u tim genima smanjuju ili inaktiviraju funkciju enzima. Manjak bilo kojeg od ovih enzima remeti razlaganje heparan sulfata. Kao rezultat toga, djelimično razgrađeni heparan sulfat se nakuplja u ćelijama, tačnije unutar lizozoma. Istraživači vjeruju da akumulacija GAG-a ometa funkcije drugih proteina unutar lizozoma i remeti normalne funkcije ćelije. Nije poznato zašto nakupljanje heparan sulfata najviše utiče na centralni nervni sistem u MPS tip III.

 

Nasljedjivanje

Ovo stanje se nasljeđuje autosomno recesivno, oba roditelja oboljelog djeteta moraju biti nosioci mutiranoga gena (svaki od roditelja ima jedan zdrav i jedan mutiran gen), u tom slučaju svako dijete ima 25% vjerovatnoće da oboli (ako naslijedi od oba roditelja mutirani gen), 50% vjerovatnoće da bude nosioc jednog mutiranog gena i 25% vjerovatnoće da bude zdravo i ne bude nosioc mutiranog gena.

 

Klinička slika

MPS tip IIIA se smatra najtežim, najranije počinje i najbrže se razvija, MPS tip IIIC je prelazni oblik, dok MPS tip IIIB i MPS tip IIID imaju vrlo različit tok.

Djeca pri rođenju imaju normalne karakteristike i ne pokazuju znakove bolesti, međutim kako bolest napreduje (prvi simptomi se javljaju u dobi između druge i šeste godine), dijete postepeno gubi sposobnost govora, hodanja, samostalnog hranjenja, gutanja, postaju nemirni, destruktivni, anksiozni ili agresivni, te ispoljavaju i poremećaje iz spektra autizma, što se manifestuje poteškoćama u socijalnim interakcijama i komunikaciji. Poremećaji spavanja su takođe vrlo česti kod dece sa MPS tip III. Ovo stanje uzrokuje progresivni intelektualni deficit i gubitak prethodno stečenih vještina (razvojna regresija). U kasnijim fazama može doći do pojave napada i poremećaja pokreta.

Fizičke karakteristike MPS tip III su manje izražene nego kod ostalih tipova mukopolisaharidoza. Oboljeli obično imaju blago “grube” crte lica, veliku glavu (makrocefalija), blago povećanu jetru (blaga hepatomegalija) i meko ispupčenje oko pupka (pupčana kila) ili donjeg dijela stomaka (ingvinalna kila ). Neki mogu imati kontrakture zglobova, višestruke skeletne abnormalnosti koje su uočene na rendgenu, nizak rast. Kod oboljelih se često javljaju hronične dijareje i ponavljajuće infekcije gornjeg respiratornog sistema i uha. Takođe može doći i do gubitak sluha i vida.

 

Dijagnostičke metode

Dijagnoza se zasniva na otkrivanju povišenog nivoa heparan sulfata (HS) u urinu. Posebno treba imati na umu da izlučivanje GAG-a u urinu u nekim stadijima bolesti može biti negativno. Dokaz jednog od četiri deficitarna enzima u kultivisanim leukocitima ili fibroblastima omogućava određivanje tipa MPS III. Za tipove IIIA i IIID obavezno je merenje aktivnosti druge sulfataze radi isključivanja deficita multiplesulfataze (Austinova bolest). RTG otkriva blage promjene na kostima, a CT mozga atrofiju moždane kore. Kada se kod oboljelog identifikuju mutacije, mogu se precizno otkriti heterozigotne osobe u porodici.

Prenatalna dijagnoza, analiza mutacija ili mjerenje aktivnosti enzima u trofoblastima ili amniocitima, je opcija koja je dostupna roditeljima sa rizikom prenošenja bolesti.

 

Liječenje

Transplantacije koštane srži su kontraindikovane, jer ne usporavaju mentalno pogoršanje. Trenutno se ispituje genska terapija na životinjskim modelima za podtipove IIIA i IIIB. Neophodan je multidisciplinarni pristup kako bi se omogućilo prilagođeno simptomatsko liječenje.