Sy Beckwith-Wiedemann
Beckwith-Wiedemannov sindrom (BWS) je genetski poremećaj kojeg karakteriše prekomjeran rast, predispozicija za razvoj tumora te urođene malformacije. Težina ovog poremećaja kod djece varira i obično se prepoznaje već pri rođenju.
Američki patolog Bekvit (Beckwith) je još 1963. godine opisao prvi slučaj izrazite citomegalije kore nadbubrega s hiperplazijom bubrega i pankreasa koja je bila praćena hiperplazijom Lajdigovih ćelija. Njemački pedijatar Videman (Wiedemann) je upotpunio kliničku sliku novog oboljenja otkrivanjem umbilikalne hernije i makroglosije.
Beckwith-Wiedemannov sindrom pogađa 1 od 10.500 do 13.700 novorođenčadi širom svijeta, sa približno jednakom učestalošću i kod dječaka i kod djevojčica. Međutim, oboljenje se može javljati i češće jer se kod nekih sa blagim simptomima bolest nikada i ne dijagnostikuje.
Uzrok i nasljeđe
Postoji nekoliko poznatih genetskih uzroka Beckwith-Wiedemannovog sindroma, koji su rezultat promjena u ekspresiji jednog ili više gena u regiji hromozoma 11 (11p15).
U većini slučajeva ove genetske promene se događaju u nekim, ali ne u svim ćelijama, što uzrokuje mozaicizam. Mozaicizam znači da neki dijelovi tijela imaju ćelije sa normalnim hromozomom 11, a drugi dijelovi imaju ćelije sa promjenama na hromozomu 11. Ovo dovodi do pojave različitog spektra kliničkih karakteristika.
Ljudi imaju dvije kopije hromozoma 11, jednu naslijeđenu od majke, a jednu od oca. Kopija hromosoma 11 naslijeđena od majke izražava neke gene koji kontrolišu rast na regiji hromozoma 11p15 što očinska kopija ne posjeduje i obrnuto. Taj se fenomen naziva utiskivanje, a prouzrokovan je metilacijom ili postupkom obilježavanja DNK za uključivanje ili isključivanje određenih gena. Ravnoteža ekspresije gena iz majčinske i očinske kopije je ono što daje normalan, simetričan rast. Međutim, kod pacijenata sa Beckwith-Wiedemannovim sindromom se mogu mijenjati različiti dijelovi ovog procesa.
Mogući uzroci Beckwith-Wiedemannovog sindroma su:
Defekat metilacije na hromozomu 11p15, prouzrokuje uključivanje gena onda kada bi ga trebalo ,,isključiti“ ili suprotno.
Uniparentalna dizomija (UPD) na hromosomu 11p15: UPD nastaje onda kada se obe kopije 11p15 nasljeđuju samo od jednog roditelja. U slučaju Beckwith-Wiedemann sindroma, obe kopije hromozoma 11p15 nasljeđuju se od oca.
Manje česte mutacije u CDKN1C genu izazivaju Beckwith-Wiedemannov sindrom. Ovaj gen daje upustva za pravljenje proteina koji pomaže u kontroli rasta prije rođenja. Mutacije u CDKN1C genu sprečavaju ovaj protein da obuzda rast, što dovodi do abnormalnosti karakterističnih za Beckwith-Wiedemannov sindrom.
Hromozomske nepravilnosti u 11p15: ove promjene mogu uključivati brisanja (nedostaje genetski materijal), umnožavanja (ekstra genetski materijal), translokacije (geni na pogrešnom mjestu) i inverzije (preuređeni genetski materijal).
Oko 85 posto slučajeva BWS se javlja sporadično, što znači da se javljaju slučajno i bez porodične anamneze. Većina ovih sporadičnih slučajeva povezana je s genetskim abnormalnostima na području hromozoma 11. Pretpostavlja se da se prekomjeran rast povezan s Beckwith-Wiedemannovim sindromom i hemihipertrofijom može razviti zbog nepravilne inaktivacije jednog ili više gena koji suzbijaju rast ili, naizmjenično , zbog prekomjerne ekspresije gena koji potiču rast ćelija.
Otprilike 10 do 15 posto slučajeva BWS su nasljedni, što znači da se mogu prenijeti sa roditelja na djecu. U tim slučajevima postoji do 50 posto šanse da će pogođeni ili roditelj prenijeti genetsku abnormalnost na dijete tokom trudnoće. Većina nasljednih slučajeva povezana je sa mutacijom gena na hromosomu 11 poznatom kao CDKN1C.
Klinička slika
Klinička slika pokazuje karakterističnu postnatalnu makrosomiju (veća tjelesna težina novorođenčeta) i ta su djeca viša od svojih vršnjaka. Rast se usporava oko 8.godine i odrasli s BWS-om nisu neobično visoki. Kod nekih može doći do abnormalnog rasta samo jedne strane tijela. Ovo neobično stanje, hemihiperplazija, najčešće postaje manje izraženo sa godinama. Većina djece ima defekat trbušnog zida (omfalokela, umbilikalna hernija). Takođe, dolazi i do makroglosije (uvećan jezik), koja može uzrokovati probleme sa disanjem, gutanjem i govorom, i do abnormalno velikih abdominalnih organa – visceromegalije (jetra, bubrezi i pankreas). Djeca s BWS-om zahtijevaju dalju obradu jer imaju povećani rizik za razvoj Wilmsovog tumora i hepatoblastoma. Tumori se razviju kod oko 10% oboljelih i skoro uvijek se pojavljuju u djetinjstvu. Hipoglikemija (nizak nivo šećera u krvi) se pojavljuje unutar nekoliko dana ili mjeseci života i dobro odgovara na terapiju diazoksidom. Srčane malformacije se nalaze u 9-34% slučajeva, a otprilike polovina ima kardiomegaliju.
Dijagnoza
Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike (kada dijete ima sve ili neke od karakteristika sindroma) a potvrđuje se genetskim testiranjem.
Diferencijalna dijagnoza
Diferencijalne dijagnoze uključuju sindrome Simpson-Golabi-Behmel, Costello, Perlman i Sotos i mukopolisaharidozu tipa VI.
Liječenje
Preporučuju se redovni pregledi kako bi se što prije uočio razvoj potencijalnih karcinoma.
Ultrazvuk abdomena
Ultrazvuk abdomena treba raditi svaka tri mjeseca do 7. godine života. Do 4. godine života, ultrazvuk bi trebao uključivati preglede jetre, bubrega i drugih unutrašnjih organa. Rizik za razvoj hepatoblastoma značajno se smanjuje kod djece starije od 4 godine pa se preostali ultrazvučni pregledi mogu posebno fokusirati na bubrege (bubrežni ultrazvuk), što uključuje i nadbubrežne žlijezde. Ultrazvuk abdomena je siguran i bezbolan, i ne uključuje upotrebu zračenja.
Merenje koncentracije alfa-fetoproteina u krvi (AFP) treba obavljati svaka tri mjeseca do 4. godine života. AFP je protein kojeg oslobađaju nezrele ili oštećene ćelije jetre, a u visokim koncentracijama ga oslobađaju tumorske ćelije hepatoblastoma. Ovo je izuzetno osjetljiv način otkrivanja ovog karcinoma.
Zahtjeva se multidisciplinarni pristup u liječenju djece sa ovim sinromom i on može uključivati: ortopediju, plastičnu hirurgiji, endokrinologiju a dodatne potrebe se temelje na kliničkim procjenama.
Fizičke karakteristike Beckwith-Wiedemannovog sindroma često postaju manje uočljive kako djeca rastu. Često su veći od svojih vršnjaka tokom djetinjstva, ali njihov rast se usporava kako stare. Do adolescencije, rast ima tendenciju normalizacije i rizik od razvoja tumora se smanjuje.
